5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮
[CAS 4803-74-1]

基本信息

• 产品分类: 医药中间体 >> 杂环化合物中间体 >> 吡啶类化合物 >> 吡啶衍生物
• 产品名称: 5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮
• 英文名: 5,6-Dimethoxy-2-(pyridine-4-yl)methylene-indan-1-one
• 别名: 2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-2-(4-pyridinylmethylene)-1H-inden-1-one
• 分子式: C₁₇H₁₅NO₃
• 分子量: 281.31
• CAS 登录号: 4803-74-1
• 分子行输入简码SMILES: COC1=C(C=C2C(=C1)C/C(=CC3=CC=NC=C3)/C2=O)OC

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 熔点: 210-211 °C (实验值)
• 沸点: 499.9±45.0 °C 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 256.1±28.7 °C (计算值)^*
• 折射率: 1.639 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

chemBlink 化学品故事

5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)亚甲基-1-茚酮（CAS 4803-74-1）是一种有机合成中间体，最值得注意的用途是作为多奈哌齐合成路线中的关键中间体。其分子式为 C₁₇H₁₅NO₃，分子量为 281.31。从结构上看，它已经包含多奈哌齐分子中的两个重要部分：5,6-二甲氧基茚酮骨架和含氮六元环。两部分通过一个含碳碳双键的亚甲基结构连接起来。

这个化合物很适合用来观察一种药物的分子骨架怎样在合成过程中逐步形成。它本身不是多奈哌齐，也不能把多奈哌齐的药理作用直接归给这个中间体。但是在它形成的时候，多奈哌齐所需要的主要碳骨架已经有相当一部分组装完成。

经典合成路线可以从 5,6-二甲氧基-1-茚酮和吡啶-4-甲醛开始。在适当的缩合条件下，茚酮羰基邻位的碳与醛发生反应，形成新的碳碳键，并经过脱水得到 5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基亚甲基)-1-茚酮。

这个反应的意义非常直观。一个原料提供茚酮部分，另一个原料提供吡啶环以及连接两个结构片段所需要的碳。化学家没有试图一次制造整个复杂药物，而是先把两个相对简单的分子片段连接起来。

生成物中保留了一个与茚酮羰基共轭的碳碳双键。从结构式上可以很清楚地看出，这时吡啶环已经连接到茚酮骨架上，但是两个结构部分之间仍然存在不饱和连接，还没有成为最终多奈哌齐分子中的饱和结构。

公开的多奈哌齐生产专利明确把这个化合物称为关键中间体。在一条经典路线中，下一步使用溴化苄与吡啶环上的氮反应，使氮原子发生苄基化，形成带有苄基的吡啶鎓盐中间体。

这一步很有意义，因为最终的多奈哌齐含有 N-苄基哌啶结构。也就是说，最终药物中氮原子上的苄基，可以在六元含氮环仍然保持芳香吡啶结构的时候先安装上去。

随后进行还原，分子结构发生更加明显的变化。含氮芳香环经过还原转变成哌啶结构，同时连接茚酮和含氮环的原有不饱和结构也被还原。经过这些变化以后，多奈哌齐特征性的 5,6-二甲氧基茚酮和 N-苄基哌啶结构就形成了。

不同工艺路线也可以改变反应次序。例如，有些公开方法先把这个吡啶基亚甲基中间体还原成哌啶基甲基衍生物，然后再进行苄基化。虽然具体操作顺序不同，但 CAS 4803-74-1 在这些路线中的基本意义相同：在这个阶段，茚酮部分和含氮六元环已经成功连接。

这个合成过程也很好地体现了逆合成分析的思想。如果从多奈哌齐的最终结构向后观察，一个很自然的拆分方式，就是把二甲氧基茚酮部分与含氮六元环部分分开。实际合成则把这种思考反过来执行：分别准备两个结构片段，把它们连接起来，然后再调整含氮环的还原程度和氮原子上的取代基。

这个化合物还说明了羰基缩合反应为什么长期以来在药物合成中如此重要。一个结构相对简单的酮和一个醛，可以通过形成新的碳碳键迅速组合成更大的分子。最初形成的不饱和产物又可以继续进行还原、烷基化以及其他转化。

围绕这个中间体的工业生产，后来还发展出很有代表性的工艺改进。早期公开路线曾使用二异丙基氨基锂等强碱，并需要很低的反应温度；另一些路线则使用对甲苯磺酸和较大量的有机溶剂。这些方法能够得到目标中间体，但在大规模生产中会带来安全、成本、设备和溶剂处理等问题。

后来公开的一项工艺表明，可以直接使用氢氧化钠或者氢氧化钾，并以去离子水作为反应介质，让 5,6-二甲氧基-1-茚酮与吡啶-4-甲醛发生缩合。这样就避免了极低温强碱体系，也减少了大量有机溶剂的使用。

在一个公开实例中，反应在 25-30 °C 进行，以氢氧化钾水溶液作为碱，所得 5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基亚甲基)-1-茚酮的收率达到 98%，纯度为 99.71%。另一个使用氢氧化钠的放大实例报告收率为 97.5%，纯度为 99.5%。

这些数据展示了药物工艺化学中经常被普通读者忽略的一面。在实验室中证明一个反应“能够发生”，并不意味着它已经适合工业生产。真正的生产工艺还必须考虑原料成本、试剂危险性、反应温度、溶剂用量、产品分离、纯化难度、收率以及废物处理。

因此，同一个化合物可以同时具有两种不同意义。对于药物化学家，它是通向最终活性分子的一个结构台阶；对于工艺化学家，它又可能成为长期优化的对象，目标是在更安全、更经济的条件下获得高收率和高纯度产品。

CAS 4803-74-1 在商业资料中还经常被列为多奈哌齐相关杂质。这与它作为合成中间体的身份并不矛盾。同一个化合物在合成过程的某一个阶段可能是有意制造的中间体，而如果它残留或者在后续产品中再次出现，就可能成为需要控制的杂质。

“中间体”和“杂质”因此并不一定代表两种不同的化学物质，它们有时只是描述同一个分子在生产流程中所处的不同位置。药品杂质研究之所以必须了解生产路线，原因也正在这里。

5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)亚甲基-1-茚酮因此不仅仅是一个名称很长的有机化合物。它记录了多奈哌齐合成过程中一个非常具体的时刻：茚酮和吡啶两个主要结构片段已经连接起来，但含氮环还没有完成向 N-苄基哌啶结构的转变。

如果把这个中间体与最终的多奈哌齐结构放在一起观察，就可以清楚看到复杂药物是怎样逐步“长出来”的。药物分子通常不是一次反应突然形成，而是经过一系列中间体，每一步保留已经完成的结构，同时为下一次变化准备新的反应位置。

References

1. US 2014/0128613 A1. "A Process for Preparation of Intermediates of Donepezil Hydrochloride."
https://patents.google.com/patent/US20140128613A1/en

2. WO 2012/131540 A1. "A Process for Preparation of Intermediates of Donepezil Hydrochloride."
https://patents.google.com/patent/WO2012131540A1/en

3. US 5,606,064. Process for preparation of donepezil and related intermediates.

4. Gotti, R.; et al. (2001). Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 24, 863-870.

5. Gotti, R.; et al. (2003). Analytical and Bioanalytical Chemistry, 377, 875-879.