雷替曲塞
[CAS 112887-68-0]

基本信息

• 产品分类: 原料药 >> 抗肿瘤药 >> 抗代谢类抗肿瘤药
• 产品名称: 雷替曲塞
• 英文名: Raltitrexed
• 别名: (S)-2-[(1-{5-[Methyl-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-6-ylmethyl)-amino]-thiophen-2-yl}-methanoyl)-amino]-pentanedioic acid
• 分子式: C₂₁H₂₂N₄O₆S
• 分子量: 458.49
• CAS 登录号: 112887-68-0
• EC 号码: 652-997-2
• 分子行输入简码SMILES: CC1=NC2=C(C=C(C=C2)CN(C)C3=CC=C(S3)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)C(=O)N1

物理化学性质

• 密度: 1.5$+/-$0.1 g/cm³ 计算值^*
• 溶解度: DMSO 82 mg/mL, 水 $lessThan$1 mg/mL (实验值)
• 折射率: 1.692 (计算值)^*

^* 使用计算机软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software.

安全数据

• 危险品标志: GHS07 警告
• 危害标签: H302-H315-H319-H335
• 防护标签: P261-P305+P351+P338

危害分类

危害	分类	类别码	危害标签
生殖细胞致突变性	Muta.	2	H341
生殖毒性	Repr.	2	H361
生殖毒性	Repr.	1B	H360
急性毒性	Acute Tox.	3	H301

发现和应用

Raltitrexed 是一种合成的抗叶酸类抗肿瘤药物，专为治疗结直肠癌而开发。它是叶酸在结构和功能上的类似物，作为胸苷酸合成酶（一种对 DNA 合成和细胞复制至关重要的酶）的直接且特异性抑制剂发挥作用。通过阻断该酶，Raltitrexed 扰乱了胸苷酸的生成，从而抑制 DNA 合成，并最终导致细胞死亡——这一效应在快速分裂的肿瘤细胞中尤为显著。

Raltitrexed 的开发源于药物化学领域的持续努力，旨在创造出比甲氨蝶呤（methotrexate）等早期药物更具选择性的抗叶酸类药物。尽管甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶而影响多种叶酸依赖性代谢途径，但 Raltitrexed 的设计初衷是直接靶向胸苷酸合成酶，从而实现更为聚焦的作用机制。这种选择性旨在在提高抗肿瘤疗效的同时，减轻因广谱抗叶酸抑制作用所引发的一些全身性毒性反应。

在结构上，Raltitrexed 包含一个类似喹唑啉的杂环核心，该核心与谷氨酸残基相连，使其能够模拟叶酸依赖性酶的天然底物。该分子通过还原型叶酸载体被转运进入细胞内，随后经由叶酰多谷氨酸合成酶进行多谷氨酸化修饰。这种细胞内修饰增加了药物在细胞内的滞留时间，并增强了其对胸苷酸合成酶的抑制效力。经过多谷氨酸化修饰后的药物形式能与该酶结合得更为紧密，从而实现对 DNA 合成的持续抑制。

Raltitrexed 的作用机制涉及其与胸苷酸合成酶的叶酸结合位点发生紧密结合。该酶催化脱氧尿苷一磷酸向脱氧胸苷一磷酸的转化，这是 DNA 合成过程中的一个关键步骤。抑制这一反应会导致胸苷酸耗竭以及脱氧尿苷三磷酸的蓄积，进而引发 DNA 损伤和细胞周期阻滞——这一效应在细胞分裂的 S 期尤为突出。

Raltitrexed 的开发正值 20 世纪末抗叶酸类药物研究项目蓬勃发展之际；当时，人们对设计用于癌症治疗的酶特异性抑制剂抱有极大的兴趣。该药物的设计基于对叶酸代谢过程及酶结构的深入理解，从而得以采用合理的药物设计策略，显著提升了其对胸苷酸合成酶的选择性。在临床应用中，雷替曲塞（Raltitrexed）主要用于治疗晚期结直肠癌，尤其是针对那些无法耐受或不适合接受基于氟嘧啶类药物（如5-氟尿嘧啶）治疗的患者。此外，研究人员也对其在其他实体瘤（包括间皮瘤）中的疗效进行了探索，在这些肿瘤中，抑制叶酸代谢通路有望带来治疗获益。该药物采用静脉给药方式，且通常按周期给药，这是因为其药理作用不仅针对肿瘤细胞，也会影响体内快速分裂的正常组织。

雷替曲塞的药代动力学特征在于其在细胞内具有相对较长的滞留时间；这主要归因于药物在细胞内的多谷氨酸化修饰作用，使得即使在血浆药物浓度下降之后，其对相关酶的抑制作用仍能得以持续。该药物主要通过肾脏途径排泄，因此对于肾功能受损的患者，必须对其给药剂量进行相应的调整。

雷替曲塞的不良反应与其作用机制密切相关，主要包括骨髓抑制、胃肠道毒性以及肝毒性。鉴于该药物会干扰DNA的合成过程，它在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓和胃肠道上皮等体内快速分裂的正常组织产生影响。

总体而言，雷替曲塞是一种靶向性的抗叶酸类化疗药物，其抗肿瘤作用是通过选择性抑制胸苷酸合成酶来实现的。该药物的研发历程体现了“合理药物设计”理念所取得的进步——即旨在提高药物在叶酸代谢通路中的作用特异性；时至今日，它依然是治疗某些实体瘤（尤其是结直肠癌）的重要临床选择之一。

参考文献

2026. Discovery of quinazoline-based derivatives as novel autophagy inhibitors in pancreatic cancer. Medicinal Chemistry Research.
DOI: 10.1007/s00044-026-03533-6

2026. Relative Clinical Efficacy and Safety of Second- or Later-Line Treatments for Advanced and Metastatic Gastric Cancer: A Rapid Review and Network Meta-Analysis. Journal of Gastrointestinal Cancer.
DOI: 10.1007/s12029-026-01407-z

2026. Construction and external validation of a prognostic model for survival in hepatocellular carcinoma patients undergoing transarterial chemoembolization: a multicenter retrospective cohort study. World Journal of Surgical Oncology.
DOI: 10.1186/s12957-025-04182-6